本期向大家介紹一篇最近在Nature Communications發(fā)表的一篇關(guān)于腸道微生物介導(dǎo) FGF21代謝途徑對(duì)小鼠慢性膳食蛋白質(zhì)限制的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)的文章，文章題目為：Gut microbiota mediate the FGF21 adaptive stress response to chronic dietary protein-restriction in mice。DOI：10.1038/s41467-021-24074-z，影響因子：12.121。

一、背景介紹

在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，所有物種都存在保持健康的代謝策略。在膳食蛋白質(zhì)限制 (PR) 時(shí)會(huì)導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，由腸道菌群介導(dǎo)肝臟內(nèi)分泌的FGF21分子驅(qū)動(dòng)適應(yīng)性代謝應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)食物攝入量和能量消耗量增加，同時(shí)減少體重和肥胖。FGF21代謝途徑可在長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)失衡狀態(tài)下維持集機(jī)體健康。同樣，當(dāng)添加或減少膳食營(yíng)養(yǎng)時(shí)，腸道微生物群也會(huì)發(fā)生代謝適應(yīng)。研究者證實(shí)了膳食蛋白質(zhì)限制觸發(fā)的肝臟FGF21適應(yīng)性代謝途徑是由腸道微生物組介導(dǎo)的，并且可以通過(guò)膳食補(bǔ)充纖維來(lái)改變腸道微生物組進(jìn)行調(diào)節(jié)。

二、研究結(jié)果

1、纖維素和菊粉不同程度地減輕膳食PR引起的FGF21代謝應(yīng)激反應(yīng)

給小鼠喂食足夠蛋白質(zhì)18%或10%蛋白質(zhì)限制的飲食21天，后分別用菊粉和纖維素喂養(yǎng)小鼠。研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)受到限制時(shí)，用纖維素飼養(yǎng)小鼠，顯著減弱FGF21代謝應(yīng)激反應(yīng)，而菊粉則沒(méi)有。相反，當(dāng)提供足夠蛋白質(zhì)時(shí)，補(bǔ)充纖維對(duì)FGF21水平?jīng)]有影響。纖維素的FGF21緩解作用具有劑量依賴性，而菊粉喂養(yǎng)可使FGF21保持顯著升高（圖1a,b）。FGF21應(yīng)激增加，會(huì)使小鼠體重下降，膳食PR導(dǎo)致小鼠脂肪和肝臟組織質(zhì)量減少，但是這種情況會(huì)隨著纖維素的補(bǔ)充而減弱。而菊粉喂養(yǎng)，卻使小鼠體重一致減輕，小鼠脂肪和肝臟質(zhì)量也降低（圖1c-g）。

圖1

2、纖維補(bǔ)充蛋白質(zhì)限制飲食差異改變FGF21相關(guān)的代謝途徑

研究者發(fā)現(xiàn)膳食中無(wú)論纖維類型如何，在PR飲食中添加纖維素或菊粉都會(huì)抑制eIF2α的激活，且纖維素組中eIF2α 的衰減程度顯著更大（圖2a,b）。此外，膳食PR可使小鼠體內(nèi)的天冬酰胺合成酶（Asns）和3-磷酸甘油酸脫氫酶（3pgd）基因都顯著上調(diào)，給予纖維素能減弱這兩種蛋白的表達(dá)。在膳食PS時(shí)給予菊粉無(wú)類似作用，但在膳食PR時(shí)，也可使Asns和3pgd表達(dá)量下調(diào)（圖2c,d）。結(jié)果表明，內(nèi)源性氨基酸合成可能通過(guò)限制飲食蛋白質(zhì)攝入以補(bǔ)償方式發(fā)生改變。

圖2

3、補(bǔ)充纖維的膳食蛋白質(zhì)限制促進(jìn)腸道微生物群組成的差異變化

為了了解PR背景下的纖維補(bǔ)充如何改變腸道微生物群以影響FGF21狀態(tài)，用來(lái)自上述每種飲食的小鼠的糞便樣本進(jìn)行了16S rRNA基因測(cè)序。發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充膳食纖維可促進(jìn)腸道微生物群組成的發(fā)生差異變化（圖3）。

圖3

4、在沒(méi)有腸道微生物群的情況下FGF21對(duì)蛋白質(zhì)限制的反應(yīng)減弱

利用GF小鼠，在沒(méi)有腸道微生物群的情況下測(cè)試了PR的影響。結(jié)果表明，盡管存在PR下，GF小鼠體內(nèi)FGF21和肝臟Fgf21基因表達(dá)均減弱，內(nèi)源性氨基酸生物合成（Asns和3pgd基因表達(dá)）反應(yīng)也減弱，且GF小鼠未發(fā)現(xiàn)體重減輕。腸道微生物群的缺失產(chǎn)生類似FGF21 KO小鼠相同程度的FGF21對(duì)PR的脫敏，這表明腸道微生物群信號(hào)是宿主營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激反應(yīng)傳感途徑的一個(gè)組成部分（圖4）。

圖4

5、膳食纖維促進(jìn)腸道微生物群的組成變化并選擇性地影響FGF21應(yīng)激反應(yīng)

鑒于腸道微生物群似乎是PR誘導(dǎo)的FGF21信號(hào)傳導(dǎo)的必要組成部分，研究者將纖維添加到PR飲食中時(shí)，分析微生物群的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充纖維素可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群來(lái)緩解蛋白質(zhì)缺乏癥。腸道微生物群的幾個(gè)成員隨著纖維素的補(bǔ)充而相對(duì)豐度增加，特別是Parabacteroides distasonis。全基因組測(cè)序表明，假設(shè)有足夠的碳和氮底物可用，這種細(xì)菌也有能力產(chǎn)生必需氨基酸（圖5）。

三、總結(jié)

研究結(jié)果表明，腸道微生物介導(dǎo)FGF21代謝途徑可對(duì)小鼠慢性膳食蛋白質(zhì)限制的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。