1．納米材料概述

? ? ?納米材料是指在三維空間中至少有一位處于納米尺度范圍（1-100nm）或由它們作為基本單元構(gòu)成的材料。納米材料不但具有能穿過組織間隙并被細(xì)胞吸收等特性，而且還具有靶向、緩釋、高效、低毒且可實現(xiàn)口服、靜脈注射及敷貼等多種給藥途徑等優(yōu)點。

應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)中的納米材料的主要類型及其特性：

? ? ??1）納米碳材料：主要包括碳納米管、氣相生長碳纖維也稱為納米碳纖維、類金剛石碳；

? ? ? 2）納米高分子材料，也稱高分子納米微粒或高分子超微粒，粒徑尺度在1nm~1000nm范圍。這種粒子具有膠體性、穩(wěn)定性和優(yōu)異的吸附性能，可用于藥物、基因傳遞和藥物控釋載體，以及免疫分析、介入性診療等方面；

? ? ? 3）納米復(fù)合材料：無機-無機、有機-無機、有機-有機及生物活性-非生物活性的納米結(jié)構(gòu)復(fù)合材料。

納米材料在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用：

?細(xì)胞分離、細(xì)胞內(nèi)部染色。

?藥物開發(fā)：指將原料藥物直接加工制成納米藥物晶體或者以納米材料最為載體利用物理或者化學(xué)的方法將藥物引入。這種納米級別的藥物，可以使原來只能注射的藥物，通過口? ? ? ? ? 服進行給藥，且不會影響藥物的療效。

?藥物運輸：提高藥物載體的無毒性和靶向性。

?納米生物醫(yī)用材料：傷口敷料、人造皮膚和血管、組織工程支架等

?基因載體：例：二氧化硅在基因治療方面主要作為基因載體，應(yīng)用于腫瘤治療，促進體外小干擾RNA的遞送。

?納米生物探針：探測出單個細(xì)胞活性，早期DNA損傷，細(xì)胞化學(xué)物質(zhì)變化。

?納米治療：磁療治癌、納米機器人

2．服務(wù)內(nèi)容（已光熱治療和光動力治療腫瘤為例）

●納米材料的制備

? ? ? ?用于光熱治療的納米材料能夠在光照條件下吸收光能并轉(zhuǎn)化為熱量釋放出來，引起周圍環(huán)境溫度升高，腫瘤細(xì)胞對溫度變化比較敏感，溫度高于42℃就開始凋亡，即可局部性的對腫瘤進行治療。

? ? ? ?光動力治療是藥物在光照時與氧氣作用產(chǎn)生強氧化性的活性氧物種（ROS）。由于ROS可以對生物分子造成氧化破壞，如蛋白、DNA、磷脂等生物分子，造成細(xì)胞氧化壓力升高，誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生凋亡或病變。因此，利用活性氧的氧化破壞性可以有效殺滅腫瘤細(xì)胞。

●納米材料特性實驗

? ? ? ?根據(jù)材料的特性采用光譜掃描及透射電鏡檢測納米材料的光學(xué)或者熱動力學(xué)性質(zhì)，計算光熱轉(zhuǎn)換率；檢測光熱穩(wěn)定性。

●體外檢測材料安全及有效性

? ? ? ?好的納米材料在無照射的條件下即使作用濃度很高也不會對細(xì)胞產(chǎn)生很大的毒性，且細(xì)胞能夠較好的攝取納米材料進入胞內(nèi)。篩選出效果最好的光照波長及光照時間，檢測細(xì)胞內(nèi)的ROS生成水平或檢測細(xì)胞活性及熒光染色來驗證體外光熱治療效果，CCK8測定細(xì)胞活性。

●納米材料體內(nèi)治療作用驗證

? ? ? ?納米材料負(fù)載熒光標(biāo)記，即可檢測動物體內(nèi)的納米材料的分布聚集情況。將癌細(xì)胞接種注射到裸鼠體內(nèi)，建立腫瘤模型，將納米材料通過瘤內(nèi)注射方式對小鼠進行給藥。一定時間后將實驗小鼠放在近紅外激光器光源下光照，通過紅外相機記錄小鼠腫瘤部位實時溫度變化。光熱治療前后監(jiān)測小鼠腫瘤體積，小鼠體重的變化，并在激光照射后立即取出腫瘤組織進行組織學(xué)檢測觀察腫瘤組織損傷情況。檢測肝、脾、腎、心、肺等主要臟器的損傷情況，另可檢測納米材料在血液循環(huán)的時間、負(fù)載藥物的釋放效率、材料進入細(xì)胞的內(nèi)吞途徑等。

3. 案例

1）光熱治療

? ? ?本文以聚(3,4-乙基二氧噻吩):聚(4-苯乙烯磺酸鹽)(PEDOT:PSS)為基礎(chǔ)，研制了一種新型的有機PTT劑，用于腫瘤的體內(nèi)光熱治療。所得到的PEDOT:PSS-PEG納米粒子經(jīng)帶電荷聚合物層層包覆，再與支鏈聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)后，在生理環(huán)境中具有很高的穩(wěn)定性，靜脈注射后表現(xiàn)出類似于隱形的行為，具有較長的血液循環(huán)半衰期。研究人員進一步將PEDOT:PSS-PEG作為PTT藥物用于體內(nèi)癌癥治療，并在低激光功率密度下近紅外照射小鼠腫瘤模型中實現(xiàn)了良好的治療效果。綜合血檢和仔細(xì)的組織學(xué)檢查顯示，在40天內(nèi)，PEDOT:PSS-PEG對小鼠沒有明顯的毒性。

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?PEDOT:PSS-PEG制備及特性?? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??納米顆粒體內(nèi)行為

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 體內(nèi)光熱治療? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 體內(nèi)毒理學(xué)研究

? ? ? ?Cheng Liang,Yang Kai,Chen Qian et al. Organic stealth nanoparticles for highly effective in vivo near-infrared photothermal therapy of cancer.[J] .ACS Nano, 2012, 6: 5605-13.

1）光動力治療

? ? ? ?研究者制備一種線粒體靶向納米放射增敏劑激活活性氧，用于強化放射治療。在x射線照射下，納米增敏劑可在線粒體中產(chǎn)生活性氧(ROS)，從而引起了活性氧爆發(fā)的多米諾骨牌效應(yīng)。過量產(chǎn)生的ROS在線粒體中積累，導(dǎo)致線粒體崩潰和不可逆細(xì)胞凋亡。菌落形成實驗表明，線粒體靶向納米增敏劑孵育的細(xì)胞存活率明顯低于非靶向組。在體內(nèi)實驗表明，腫瘤被明顯抑制，即使僅使用一次放療。

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? ?技術(shù)路線? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 納米放射增敏劑的表征? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?實時細(xì)胞O2.-釋放及膜電位檢測?

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 體外治療作用檢測? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 體內(nèi)治療腫瘤

? ? ? Li Na,Yu Longhai,Wang Jianbo et al. A mitochondria-targeted nanoradiosensitizer activating reactive oxygen species burst for enhanced radiation therapy.[J] .Chem Sci, 2018, 9: 3159-3164.

? ? ? 2月份《德國應(yīng)用化學(xué)》報道了一種基于新型鋱（Tb）摻雜鎢酸釓納米閃爍體（GWOT NPs）的多功能納米診療試劑，它不僅實現(xiàn)了對腫瘤組織的雙重造影（X射線計算機斷層掃描（CT）核磁共振成像（MRI））和對腫瘤組織的X射線激發(fā)光動力治療（X-PDT）及放療（RT）的協(xié)同治療，同時表現(xiàn)出低生物毒性，表明該新型納米閃爍體在深部腫瘤的診斷與治療領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。

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?技術(shù)路線? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 納米材料表征? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?細(xì)胞活性及凋亡檢測

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 腫瘤組織的雙重造影? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 體內(nèi)治療及病理檢測

? ? ? ?Yu Xujiang,Liu Xinyi,Wu Weijie et al. CT/MRI-Guided Synergistic Radiotherapy and X-ray Inducible Photodynamic Therapy Using Tb-Doped Gd-W-Nanoscintillators.[J] .Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2019, 58: 2017-2022.

其他相關(guān)文獻(xiàn)

1.Sun Lihong,Li Qian,Hou Mengmeng et al. Light-activatable Chlorin e6 (Ce6)-imbedded erythrocyte membrane vesicles camouflaged Prussian blue nanoparticles for synergistic photothermal and photodynamic therapies of cancer.[J] .Biomater Sci, 2018, 6: 2881-2895.

2.Wang Sheng,Cao Yongbin,Zhang Qin et al. New Application of Old Material: Chinese Traditional Ink for Photothermal Therapy of Metastatic Lymph Nodes.[J] .ACS Omega, 2017, 2: 5170-5178.

3.Jiang Qin,Liu Yao,Guo Ranran et al. Erythrocyte-cancer hybrid membrane-camouflaged melanin nanoparticles for enhancing photothermal therapy efficacy in tumors.[J] .Biomaterials, 2019, 192: 292-308.

4.Ma Yu,Li Xiangyuan,Li Aijie et al. H S-Activable MOF Nanoparticle Photosensitizer for Effective Photodynamic Therapy against Cancer with Controllable Singlet-Oxygen Release.[J] .Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2017, 56: 13752-13756.