本期向大家介紹一篇關于應激誘導的自噬通過增強基質金屬蛋白酶9（MMP9）促進細胞外腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）的成熟的文章。

影響因子：12.121

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24810-5.pdf

1、FKBP51與自噬和囊泡融合相關

文獻挖掘篩選出自噬相關蛋白SEC22B。co-ip驗證SEC22B與應激反應蛋白FKBP51結合。加入糖皮質激素地塞米松DEX藥物處理后，FKBP51表達上調并且增強囊泡融合復合體RQ-SNARE的形成。

2、地塞米松誘導溶酶體損傷并觸發(fā)自噬

地塞米松對半乳糖凝集素-3 (GAL3)和半乳糖凝集素-8 (GAL8)表達水平的影響。co-ip驗證FKBP51與GAL3或GAL8相關聯。

在誘導溶酶體途徑應激試劑（LLOMe）治療時溶酶體完整性嚴重損失。地塞米松不同的劑量和時間能誘導溶酶體損傷。溶酶體損傷增強組織蛋白酶D（CTSD）。

3、鑒定分泌性自噬調節(jié)的蛋白

LC-MS/MS檢測、數據庫檢索和質量篩選，共鑒定出710個分泌蛋白。CTSD的分泌增加。揭示了自噬（GC介導的應激反應）與神經可塑性（與壓力適應和壓力相關障礙密切相關的主要特征）相關。

4、FKBP51介導的應激通過細胞外MMP9促進BDNF成熟

基質金屬蛋白酶9（MMP9）是在體外和體內導致腦源性神經營養(yǎng)因子（proBDNF）細胞外分裂增加轉變?yōu)槌墒煨问剑╩BDNF）的調控蛋白之一，FKBP51介導的應激分泌自噬使MMP9分泌和細胞外mBDNF增加。

5、應激增強分泌自噬，并在體內提高細胞外mBDNF

體內微透析，進一步發(fā)現應激增強的MMP9分泌增加了腦源性神經營養(yǎng)因子（proBDNF）的裂解到其成熟形式（mBDNF）。與細胞實驗結果一致。

6、應激誘導的BDNF成熟影響突觸的體外可塑性

結果顯示：地塞米松導致CTSD和MMP9分泌增加。細胞外mBDNF的分泌增加使脊柱密度整體增加，而MMP9i的添加導致脊柱密度恢復到基線水平。

總結

糖皮質激素（GC）介導的應激通過FKBP51增強了分泌性自噬。應激增強的MMP9分泌增加了腦源性神經營養(yǎng)因子（proBDNF）的裂解到其成熟形式（mBDNF）。BDNF對人突觸可塑性嚴重影響，其通路與重度抑郁癥和創(chuàng)傷后應激障礙等精神疾病有關。